לימפדמה היא מצב קליני שכיח באופן יחסי שנגרם ע"י האטה או חסימה של מחזור הלימפה בגף אחת או יותר, אשר עשויה לחזור באורח הולך ומחריף מבחינת התפרצות וסיבוכים, למשל בצורת לימפנגיטיס עורי חריף, אשר אחראי לעלייה מהירה בנפח ועובי הבצקת.

למרות שהפרטים הפתוגניים עדיין פתוחים לדיון, העקרונות הבסיסיים של הפיזיופתולוגיה מוכרים היטב. מצד אחד, אי התפקוד הלימפטי הבסיסי עשוי לנבוע מתת-תפוקה של המערכת הלימפטית; כלומר, מירידה כללית בזרימת הלימפה. סוג זה של חוסר-תפקוד נגרם או ע"י דיספלזיה לימפטית מולדת – לימפדמה עיקרית – או ע"י פגיעה אנטומית כתוצאה מניתוח כריתה חלקי או מלא (למשל לאחר כריתת קשר לימפה בית-שחיי, מפשעתי או רטרופריטוניאלי) – לימפדמה שניונית. עם זאת, המאפיין המשותף הוא העובדה שזרימת הלימפה נופלת אל מתחת לרמה הנחוצה לצורך עמידה בעומס הסינון המיקרו-וסקולרי, הכולל פלזמה וחלבונים תאיים אשר בד"כ נכנסים לחלל הבין-תאי ממחזור הדם. לעומת זאת, כשל תפוקת-יתר של זרימה לימפטית יכול להתרחש כאשר התפוקה הנורמלית או המוגברת עומדת בפני עומס מוגזם של תוצרי פילטרציית דם קפילרי: למשל במקרה של צירוזיס בכבד (מיימת), סינדרום נפרוטי (anasarca), ואי-ספיקה של ורידי הגפיים התחתונות העמוקים (סינדרום פוסט-טרומבופלביטי).

כשל בשמירה על הלימפדמה והנפיחות שנובעת ממנה תחת שליטה עשוי להוביל לזיהומים חוזרים (DLA), אי-תפקוד מתקדם עקב התעבות תרופית של העור, ובמקרים נדירים אפילו להתפתחות אנגיוסרקומה, שהיא מחלה קטלנית ביותר (תסמונת סטוארד-טרבס).

סיווג ושלבים אנטומיים פתולוגיים

לימפדמות מחולקות בד"כ לעיקרית או מולדת, ולשניונית או נרכשת.

לימפדמות עיקריות מחולקות למולדות עם התפרצות מוקדמת – אם הן מתרחשות לפני גיל 35 – או עם התפרצות מאוחרת – אם הן מתרחשות לאחר מכן. לימפדמות מולדות עיקריות כוללות גרסאות אקראיות שניתנות להבדלה מגרסאות תורשתיות-משפחתיות, ואשר ברוב המקרים יכולות להיחשב לחלק מבעיות התפתחות רחבות יותר, הקשורות או שאינן קשורות לאנומליות גנטיות ספציפיות. על מנת לזהות את סוג הדיספלזיה שבמקור הצורות השונות של לימפדמה מולדת, נעשה שימוש בסיווגו של C. Papendieck: I LAD (לימפו-אנגיו-דיספלזיה; דיספלזיה של כלי הלימפה), II LAD (לימפ-אדנו-דיספלזיה – דיספלזיה של קשרי הלימפה), LAAD (לימפ-אנגיו-אדנו-דיספלזיה – דיספלזיה של כלי הלימפה וקשרי הלימפה). המונח דיספלזיה כולל: אגנזיס, היפופלזיה, היפרפלזיה, פיברוזיס, לימפנגיומתוזיס, המרטומתוזיס, ואי-ספיקת שסתומים.

לימפדמה שניונית ניתנת לסיווג לפוסט-ניתוחית, פוסט-הקרנתית/כימית, פוסט-טראומטית, פוסט-לימפנגיטיס, וטפילית.

סיווג לימפדמה

עיקרית או מולדת

  • מולדת
  • אקראית
  • תורשתית-משפחתית
  • מוקדמת (התפרצות לפני גיל 35)
  • מאוחרת (התפרצות ראשונה לאחר גיל 35)

שניונית או נרכשת

  • פוסט-ניתוחית
  • פוסט הקרנתית/כימית
  • פוסט-טראומטית
  • פוסט-לימפנגיטיס
  • טפילית

שלבי התפתחות לימפדמה

שלב 1א. לימפדמה לטנטית, ללא ראיות קליניות לבצקת, אך עם יכולת הסעת לימפה פגומה (ניתן להוכחה בעזרת לימפוסינטיגרפיה) ועם שינויים חיסוניים היסטו-כימיים של קשרי הלימפה, כלי הלימפה, והתווך החוץ-תאי.

ב. לימפדמה ראשונית, פוחתת לגמרי או חלקית בתנוחת מנוחה וניקוז, עם פגיעה מחמירה ביכולת הסעת הלימפה ושינויים חיסוניים היסטו-כימיים של אספני הלימפה, קשרי הלימפה והתווך החוץ-תאי.

שלב 2א. לימפדמה מתגברת, עם היעלמות יכולת הסעת לימפה, התפרצויות לימפנגיטיס חוזרות, שינויים בעור ונכות מתגברת.

ב. פיברולימפדמה בגפיים, עם שינויים לימפוסטטיים בעור, דיכוי יכולת הסעת הלימפה ואי-תפקוד מחמיר.

שלב 3א. אלפנטיאזיס, עם פכידרמיטיס סקלרו-אינדורטיבי, וורוקוזיס לימפוסטטי פפילומטי, ללא יכולת הסעת לימפה ואי-תפקוד מסכן חיים.

ב. אלפנטיאזיס חריף עם חוסר תפקוד מוחלט.

מסמך סיכום ISL (ע"י C. Campisi 2009)

חלוקת שלבי הלימפדמה מבוססת על קריטריונים קליניים ואבחנתיים-אינסטרומנטליים: סוג הבצקת, ההתקדמות הקלינית של המחלה במהלך היום ובעת שכיבה במיטה, מספר וחומרת הסיבוכים הלימפנגיטיים, עובי הבצקת, ואנומליות עוריות שקשורות למחלה.

לבסוף, ניתן לאמוד את חומרת המצב הקליני בהתבסס על הבדלי הנפח בין הגפה הפגועה והבריאה: הבדל שכזה יכול להיות מוגדר כמינימלי (פחות מ-20% עלייה בנפח), מתון (בין 20% ל-40% עלייה בנפח), וחמור (למעלה מ-40% עליית נפח).

אבחון

סינתיגרפיה לימפטית היא הבדיקה הראשונה לאבחון בצקת, על מנת לאשרר את טבע הלימפוסטזיס ולזהות את מקורו (חסימה או החזר), לאמוד את היקף הבעיה (החזר עורי), שיעור הנזק למחזור הלימפה העמוק ו/או השטחי, ושיעור הניקוז דרך קשרי הלימפה. לכן בדיקה גם של מערכת הסירקולציה העמוקה וגם של השטחית היא דבר יעיל, ע"י הזרקת טרייסר אל אזורי הניקוז הספציפיים של שתי המערכות. זהו הליך לא חודרני וקל לחזרה, אפילו אצל ילודים. בעזרת טכניקת דימות זו ניתן לזהות אפילו לימפוסטזיס בשלב A1, טרם ביטויו הקליני, ובכך למנוע לימפדמה שניונית. טכניקת בדיקה זו יעילה גם לצורך מעקב הטיפול בלימפדמות שונות, במיוחד במקרה של מיקרו-ניתוחים.

לימפוגרפיה היא טכניקת בדיקה מודרנית וחיונית כאשר בודקים מצב מולד או נרכש של כלי לימפה כיליפרוזיים, של הציסטרנה כילי, ושל צינור החזה. ברוב מתקני הבריאות המודרניים הליך זה מבוצע בחדר הניתוח, תחת הרדמה מקומית, לאחר הכנה מיקרו-ניתוחית של כלי הלימפה.

אולטרא-סונוגרפיה, CT, ו- MRI הם כלים אבחוניים טובים להגדרת תסמונות מורכבות המכילות שילובים של אנגיודיסלפזיה ולימפדמה, וכן על מנת לבדוק את המקור החסימתי האורגני, אם קיים, של לימפדמה שניונית כתוצאה מגידול. MRI לימפטי באמצעות טכניקת חילוץ רקמות שומניות, מהווה מקור מידע מצוין לגבי מצבי לימפדמה חסימתית מתקדמת, המציגה כלי לימפה מורחבים ונפוחים מנוזל לימפה.

בדיקת מחזור הדם הורידי באמצעות אולטראסאונד דופלר-צבע – המשמשת שכיחות לצורך הערכת גפיים מבוצקות, וכן פלבוסינתיגרפיה ופלבוגרפיה (בעת הצורך, בהתבסס על תוצאות האולטראסאונד) הן בדיקות חיוניות. בדיקות של מחזור הדם העורקי עשויות גם כן להפוך לחיוניות במצבי פננגיודיספלזיה הקשורים בלימפדמה. בכל המקרים הללו, בנוסף לאולטראסאונד דופלר-צבע, ניתן להיעזר גם בארטאוגרפיה דיגיטלית.

לימפוגרפיה לא ישירה, מיקרו-לימפוגרפיה פלואורסנטית, המבחן הלימפוכרומטי של Houdack-McMaster, מדדי זרימת ולחץ נוזל הלימפה, וכן דופלר לייזר, עשויים לספק מידע שמיש לגבי המצב האנטומי והתפקודי של מיקרו-סירקולציית הדם (דופלר-לייזר), וכן של אספני הלימפה וכלי הלימפה הראשוניים. עם זאת, שימושם הקליני הוא מוגבל.

אבחונים של לימפידמות

בדיקות עיקריות

  • לימפו-סינתיגרפיה
  • לימפוגרפיה ולימפנגיו-CT
  • לימפנגיו-MRI
  • אולטראסאונד דופלר-צבע

בדיקות נוספות

  • לייזר דופלר
  • מיקרו-לימפוגרפיה פלואורסנטית
  • לימפוגרפיה לא ישירה
  • מבחן לימפוכרומטי Houdack McMaster
  • פלבוסינתיגרפיה
  • פלבוגרפיה
  • ארטאוגרפיה דיגיטלית

ריפוי

ריפוי של לימפדמה פריפריאלית מחולק לשיטות שמרניות (לא ניתוחיות) וניתוחיות.

טיפול בלימפדמה

טיפול לא ניתוחי

  • תרפיה פיזית
  • תרפיה פיזית משולבת (CPT)
  • תרפיית לחץ (קומפרסיה)
  • ניקוז לימפה ידני

טיפול תרופתי

  • בנזופירונים
  • אנטיביוטיקה
  • תרופות אנטי-מיוטיות
  • דיאתיל-קרבמזין
  • משתנים
  • דיאטה

טיפול ניתוחי

  • מיקרו-ניתוח
  • ניתוח דריווטיבי
  • ניתוח שחזור
  • ניתוח כריתה
  • שאיבת שומן, עם טכניקת הימנעות מכלים לימפטיים (FLLA, LVSP)

טיפול כירורגי

טכניקות כירורגיות ששימשו בעבר כדי לטפל בלימפדמה התמקדו בכריתת רקמות פגועות מהגף הסובלת ע"י ניתוח (קאתו-ליפו-פאסקטומי, לימפנגקטומיית פני שטח). אך טיפולים אלה התמקדו בסימפטומים: כיוון שהם לא אפשרו את הסרת המקור לחסימת זרימת הלימפה, הם הקלו את המצב רק באופן זמני, כאשר מאוחר יותר חזרה הלימפידמה שהפעם התפזרה באופן בלתי שווה ברחבי הגף הפגועה כתוצאה מהצלקות ושינוי הצורה שלה.

בעקבות התפתחות תחום המיקרו-כירורגיה, פתרונות ריפוי סיבתיים ותפקודיים ללימפדמה נבדקו ויושמו, כשמטרתם ניקוז דרכי זרימת הלימפה ע"י ניתוב-מחדש או בנייה מחדש של נתיבי זרימת הלימפה, כך שיעקפו את המקומות החסומים או החסרים. טכניקות התיקון הללו מהוות התערבות ישירה במבנים הלימפטיים עצמם, דהיינו בכלי הלימפה.

חיוויים לצורך במיקרו-ניתוח לימפטי

חיוויים אידאליים:

  • שלבים ראשוניים (A1, B1, 2 מוקדם) – בהתייחס לסיווג השלבים הקיים בהנחיות ה- Società Italiana di Linfangiologia
  • לימפו-סינתיגרפיה המציגה ספיגה פרוקסימלית מופחתת של קשרי הלימפה, וזרימת טרייסר מינימלית או נעדרת אחרי קשר לימפה ספציפי.
  • התאמה גבוהה של החולה
  • הפניה מ/אל (חסר במקור) מרכז לימפולוגיה אליו יכול החולה לפנות בעת הצורך, בנוסף למרכז הניתוחים הלימפטיים שבו היא/וא עברו את הניתוח

חיוויים יחסיים

  • שלבים מתקדמים (2A מתקדם, 2B ו-3A)
  • לימפוסינתיגרפיה שמראה היעדר זרימת טרייסר ("סינתיגרפיה אילמת")
  • התאמת חולה נמוכה

חיוויים מנוגדים

  • אפלזיה לימפטית (נדיר ביותר)
  • מחלה מטאסטטית דיפוזיבית
  • שלב מתקדם (5) עם תגובה ירודה לטיפול שמרני

טכניקות מיקרו-כירורגיה הפיקו תוצאות חיוביות לטווח ארוך בטיפול בלימפידמות ראשוניות – כולל בילדים, וכן בלימפידמות שניוניות בעקבות טיפולי סרטן שכוללים כריתת קשרי לימפה במספר אזורים קריטיים, כמו בבתי השחי ובמפשעה.

מיקרו-כירורגיה לימפטית: מיקרו-כירורגיה דריווטיבית ושחזורית

טכניקות מיקרו-כירורגיות שפותחו לצורך טיפול "פונקציונלי וחודרני באופן מינימלי" בלימפדמה ניתנות לחלוקה להליכי דריווציה ושחזור.

מטרתן של טכניקות מיקרו-כירורגיה דריווטיביות היא החזרת זרימת הלימפה באתר החסימה ע"י ניקוז לימפו-ורידי, שבו קשרי הלימפה או כלי הלימפה משמשים בצימוד (אנסתומוזיה):

  1. אנסתומוזיית קשר לימפה-וריד (LNVA)
  2. אנסתומוזיית קפסולה לימפטית-וריד (LCVA)
  3. אנסתומוזיית לימפה-וריד קצה אל קצה (LVA-EE)
  4. אנסתומוזיית לימפה-וריד קצה אל צד (LVA-ES)

ההליך השכיח ביותר הוא אנסתמוזיית לימפה-וריד קצה אל צד, באמצעות המחט המחורצת של Degni. החלק התחתון של מקטע הקיר הלימפטי מוכנס לתוך הוריד בסידור של קצה – צד, מה שיוצר שסתום שמונע חזרת דם אל האספן הלימפטי. טכניקה זו שופרה מאוחר יותר תוך שימוש בפתח היציאה של וריד צדדי שיוצא מהוריד הראשי בתור כניסה ורידית עבור האספנים הלימפטיים. באמצעות שיפור טכני זה – ובזכות סידור סיבי השריר החלק בקיר הוריד בנקודת הכניסה של האספנים הלימפטיים – אין סיכון לסטנוזיס של האנסתמוזיה. אנסתומוזיות מרובות מבוצעות כיום במקום ניתוח בודד (ברגל-אגן או בשליש העליון של השטח הוולרי של היד).

אנסתמוזיות לימפו-ורידיות דריווטיביות מרובות באתר בודד (MVLA)

בעזרת טכניקות מיקרו-כירורגיות שחזוריות, הזרימה הלימפטית משוחזרת ע"י עקיפת אתר החסימה, תוך השתלת מקטעים אוטולוגיים או ורידיים בין אספנים במורד ובמעלה הזרם ביחס לחסימה.

מיקרו-ניתוח לימפטי-ורידי-לימפטי שחזורי (MLVLA), עם הוספת מקטעים ורידיים בין אספנים לימפטיים במורד ובמעלה הזרם ביחס לחסימה.

אנסתמוזיה לימפטית-לימפטית היא דבר נדיר, כיוון שהמרחק בין האספנים האׇפרנטי והאֵפרנטי גדול מכדי להתאים לאנסתומוזיה ישירה. לכן יש בד"כ צורך בהוספה של מקטע לימפטי או ורידי. הוספה של מקטע ורידי אוטולוגי בין אספנים לימפטיים במעלה הזרם של החסימה היא דרך פשוטה נוספת, חלופית למיקרו-ניתוח דריווטיבי. מקטעים ורידיים הם דבר שניתן לבצור בקלות מאותו אתר ניתוח, מהמשטח הוולרי של האמה או מהרגל (שלוחות צדדיות של ורידי הספנה), באורכים של בין 7 ל-25 ס"מ וקוטר של 1.5-5.0מ"מ. שיטה זו משמשת בעיקר בגפיים התחתונות. אתר הניתוח הוא האזור העל- או התת-מפשעתי; במקרים אלה מומלצת אנסתמוזיה טלסקופית, עם תפר U באמצעות חוט ניילון בלתי-נספג, מונופילמנט, חומר 8/0. אנסתמוזיה לימפטית-ורידית-לימפטית (LVLA) לוקחת בערך שעתיים וחצי לביצוע בממוצע, והיא משמשת בד"כ במקרים של מחלת ורידים (כמו יתר לחץ דם ורידי, אי ספיקת שסתומים) אשר לא ניתן לטפל בה כירורגית.

טכניקות מיקרו-כירורגיות לטיפול בלימפוסטזיס בלימפדמה עיקרית ושניונית הן בעלות שיעורי הצלחה גבוהים, בין 50% ל-75%, ועם עד 100% הפחתה בעובי ונפח הבצקת בגף הסובלת ביחס למצב לפני הטיפול, תוך תלות בשלב המחלה: ככל שהטיפול מוקדם יותר, כן גבוהים סיכויי נסיגת הבצקת.

MLVA / MLVLA 1973-2016

למעלה מ-80% הפחתת נפח יציבה בשלבים המוקדמים (1B-2A)

תוצאות יציבות וארוכות טווח דווחו במחקרי מעקב 20 שנה לאחר הניתוח של חולים שסבלו מלימפדמה בגפיים, וטופלו ע"י מיקרו-ניתוח לימפטי. תוצאות הטיפול נאמדו על בסיס נפח מים וסינתיגרפיה לימפטית שבוצעה לפני הטיפול ובמרווחים שונים לאחר הניתוח. טכניקות מיקרו-כירורגיות הן יעילות במיוחד בשלבים הראשונים של המחלה: ע"י שחזור דרכי זרימה לימפטיות בגף הפגועה, תוצאות טובות (ואף החלמה) ניתנות להשגה בעזרת מיקרו-ניתוח. עם זאת, אפילו במקרים היותר מתקדמים, טכניקות אלה מובילות להפחתת בצקת מהירה ומשמעותית (במונחי רכיב הנוזל), אשר נשמרת למשך זמן ואף משתפרת באמצעות הליכים רפואיים ופיזיים, שמיועדים לשיפור מקסימלי של תפוקת נתיבי הזרימה שתוקנו בניתוח.

שמאל: לימפדמה של הרגל השמאלית שטופלה באמצעות מיקרו-ניתוח לימפטי

ימין: לאחר 5 שנים.

שמאל: לימפדמה עיקרית של רגל שמאל

ימין: לאחר טיפול באמצעות MLVA

שמאל: אלפנטיאזיס דו-צדדי והשמנת יתר (לפני טיפול)

ימין: לאחר MLVA ודיאטה מבוקרת

שמאל: לימפדמה דו-צדדית בחולה שכבר טופל עקב לימפומת הודג'קינס (לפני טיפול)

ימין: אחרי MLVA רגל-מפשעה

שמאל: לימפדמה של היד הימנית, שניונית לטיפול בסרטן השד (לפני טיפול)

ימין: לאחר 10 שנים: תוצאות יציבות ארוכות טווח לאחר מיקרו-ניתוח לימפטי דריווטיבי

שמאל: לימפדמה שניונית של היד הימנית (לפני טיפול)

ימין: הפחתה כמעט מוחלטת של הנפיחות לאחר מיקרו-ניתוח לימפטי דריווטיבי

CLyFT ללימפדמה

תרפיה תפקודית מקיפה ללימפדמה

שלב 1שלב 2שלב 3
CPT

6-12 חודשים

LM←LVSP – FLLA

שבוע אחד

שיקום

מעקב (5 שנים)

פרוטוקול גנואה 2007-2016

התערבויות מיקרו-כירורגיות הן חלק מפרוטוקול טיפול משולב שנקרא "תרפיה תפקודית מקיפה ללימפדמה" (CLyFT). החלקים האחרים של הפרוטוקול הם ניקוז לימפטי ידני ומכני, וטיפול ביניים בלחץ שלילי, לצד שימוש במלבושי קומפרסיה מתאימים. ניקוז לימפטי מכני מתייחס לשימוש במתקנים פנאומטיים אחידים ורציפים.

הטיפול הראשוני תמיד כולל תרפיה פיזית משולבת, שבד"כ ניתנת במרכזי מומחים ע"י כוח אדם שהוכשר למתן טיפול במחלות לימפטיות. תזמון כירורגי: שימוש בטכניקות מיקרו-כירורגיה, מיד לאחר שטיפול שמרני – לאחר שהשיג הפחתה כזו או אחרת בנפח הבצקת – אינו משפר עוד את התמונה הקלינית, או כדי למנוע התפרצות לימפנגיטיס.

בנקודה זו, מיקרו-כירורגיה מאפשרת את שיפור התוצאות שהושגו באמצעות הטיפול השמרני, אשר מיושמות שוב לאחר הניתוח כדי לייצב את תוצאותיו, וכן כדי לשפר אותן עם הזמן. באמצעות מיקרו-כירורגיה ניתן לטפל לא רק בלימפדמות שניוניות אלא גם בעיקריות, אשר ברוב המקרים נגרמות עקב חסימת זרימה לימפטית מולדת, עקב פיברוסקלרוזיס של קשרי לימפה פרוקסימליים (בבית השחי או במפשעה), ובאספנים לימפטיים, אׇפרנטיים לאותם קשרי לימפה, אשר מתפקדים בצורה נורמלית, אך לעתים נמצאים מורחבים והיפרתרופיים, עקב מאמץ יתר שנובע מהניסיון לעבור את החסימה. טכניקות מיקרו-כירורגיות מאפשרות את הסטת הזרימה הלימפטית, אשר חסומה מסיבות מולדות או נרכשות, אל מחזור הדם הורידי, באם זה האחרון נמצא במצב טוב, או במקרה בו יש בעיה בתפקוד הורידי, מאפשרות לשחזר נתיב חיבור בין האספנים הלימפטיים במעלה הזרם ובמורד הזרם של החסימה, ע"י השתלת מקטעים לימפטיים או מקטעים ורידים אוטולוגיים. טכניקות מיקרו-כירורגיות משחקות תפקיד מפתח במניעת לימפדמה שניונית, וכן במניעת התפתחות המחלה וסיבוכיה (לימפנגיטיס, לימפורואה, וורוקוזיס לימפוסטטי, ובשלבים יותר מתקדמים, התפרצות של לימפנגיו-סרקומה).